日前，阿斯利康宣布，与诚益生物就口服小分子GLP-1受体激动剂ECC5004达成超20亿美元的独家许可协议。

具体协议金额包括1.85亿美元的首付款，高达18.25亿美元的临床、注册和商业化里程碑付款，以及该产品净销售额的分级特许权使用费。

消息一经发出便在从业人员朋友圈中“刷屏”，引起业内广泛讨论。

阿斯利康GLP-1产品迭代接连失利

要知道此次交易的“买家”阿斯利康，其拥有的“心血管代谢业务”是其业绩的第二大支柱，仅次于“肿瘤业务”。

同时，阿斯利康对GLP-1药物的布局早已开始，甚至全球第一款被批准上市的GLP-1药物——艾塞那肽（2005年），便是出自阿斯利康。该产品于2009年8月在中国获批。2016年，三生制药与阿斯利康达成战略合作，获得该产品国内代理权，协议有效期20年。

可以说，阿斯利康在GLP-1赛道上占有“高起点”优势。不过在近20年的激烈竞争中，GLP-1药物不断迭代。

据悉，艾塞那肽注射液属于GLP-1受体激动剂针剂药物，每日皮下注射两次，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。然而这样的给药方式及频率远不及新一代GLP-1产品。

公开资料显示，诺和诺德的王牌产品司美格鲁肽用于治疗2型糖尿病拥有两种品牌名，分别为Ozwmpic、Rybelsus。Ozwmpic为司美格鲁肽注射液为针剂药物，每周注射一次，相比艾塞那肽注射液的注射频率，要方便得多。而Rybelsus则是司美格鲁肽的口服剂型，在给药方式上更为便捷。

在新一代GLP-1产品的冲击下，艾塞那肽注射液几乎难有“生路”。尽管阿斯利康后续推出了微球长效制剂，仍然难以改变市场格局。

随着艾塞那肽逐渐退出市场，阿斯利康在GLP-1赛道的“排位”后移。如今，礼来和诺和诺德两家巨头正在这一赛道上“风头无两”。

今年2月，三生制药发布公告，终止艾塞那肽注射液（商品名：百泌达）及艾塞那肽的缓释制剂（百达扬）与阿斯利康签订的独家许可协议。合作终止提前了13年，而随着此次合作终止，三生制药几乎退出糖尿病领域。

然而，阿斯利康还在这个领域坚守，期待推出下一代产品。事与愿违，去年，阿斯利康此前积极推进一款GCGR/GLP-1R双重激动剂Cotadutide治疗2型糖尿病、肥胖症以及糖尿病肾病等3个适应症的开发已被剔除Ⅱ期临床管线，留下酒精性脂肪肝这一适应症继续开发。

好景不长，今年4月，Cotadutide已经从阿斯利康的管线中彻底移除，并将资源集中于另一款每周一次的GLP-1R/GCGR双激动剂AZD9550的开发。

今年6月，阿斯利康再次结束一款口服GLP-1R激动剂AZD0186 的临床开发，原因是该产品“疗效和耐受性未能优于目前正在开发或已经上市的其他药物”。

诚益生物创始团队来自礼来

或许是因为内部迭代研发的接连失利，又在这一蓬勃发展的领域有所“野心”，致使阿斯利康将目光向外投放。

值得注意的是，在阿斯利康宣布与诚益生物宣布达成合作协议的同一日，大洋彼岸传来好消息——礼来一款GIP/GLP-1受体双重激动剂Zepbound（替尔泊肽）减肥适应症获FDA批准。

而本次交易的“卖方”与礼来颇有渊源。

2017年9月，礼来关闭其位于上海张江的中国研发中心，该研发中心是礼来在亚太地区设立的首家研发中心，主要专注于糖尿病及其相关并发症的研究。而诚益生物的创始团队就来自于这一研发中心。

公开资料显示，诚益生物成立于2018年4月，是一家代谢及免疫疾病创新药物研发商。其创始团队及高管团队曾任职于礼来和葛兰素史克等知名跨国药企。

诚益生物官方微信显示，其创始人包括周敬业博士（Founder & CEO）和徐剑锋博士（Co-founder & CSO）两人——

• 周敬业曾是礼来中国研发中心的化学负责人，领导项目团队实现了糖尿病和糖尿病并发症的候选选择里程碑。此外，他还在初创型生物医药企业Tetraphase Pharmaceutical和大型跨国药企GSK任职。

• 徐剑锋是前礼来资深研发主管，拥有超过20年的代谢疾病研发经验，对代谢疾病及代谢与免疫系统的相互作用有深入的了解。

此外，在诚益生物高管团队列表中，还有另外一位徐剑峰博士。不过，此“峰”非彼“锋”。徐剑峰在诚益生物任职CMO，他曾就职GSK全球临床开发经理，拥有20多年生物医学和药物研发经验。

陈文钢博士在诚益生物任职CMC负责人，在药物研发行业拥有超过25年的经验，加入诚益生物前为KaryopharmTherapeutics的CMC执行总监。

毫不意外的是，诚益生物的管线产品多多少少有着礼来的影子。据了解，诚益生物GLP-1小分子专利WO2022017338A中优选化合物Cpd.73正是参考了礼来的GLP-1小分子LY3502970的结构。

图源：公众号“人在药途”

《研发随笔|诚益生物：大家来找茬》

LY3502970是礼来于2018年以5000万美元首付款从Chugai制药购买了一款小分子口服非肽类GLP-1R激动剂，相较于多肽类药物最高1%的生物利用度，LY3502970口服生物利用度为21%-28%。

此外，相比于多肽类药物，小分子药物生产成本更低，扩产难度大幅降低，这也将缓解目前全球多肽类药物产能紧缺的现状。根据LY3502970在临床中表现出的优异数据，该产品将会在很大可能上成为替尔泊肽的补充产品。

而诚益生物对于LY3502970微小的改动似乎却做出了优于参照物的效果。根据诚益生物团队公开的数据，Cpd.73与对照，一半的剂量，却有更出色的Cmax（最大血药浓度）与AUC（药物血药浓度下的曲线下面积），以及碾压的口服生物利用度（90%对10%）。

图源：公众号“人在药途”

《研发随笔|诚益生物：大家来找茬》

目前，诚益生物已公开完成三轮融资，分别为2018年9月完成的亿元人民币A轮融资；在2020年完成的新一轮超亿元融资；以及今年6月宣布完成的1.8亿元B轮融资。其投资方包括国药资本、幂方资本、泰福资本、元禾原点、康禧全球投资基金、华盖资本、清松资本、联新资本、张科禾润、兰石资本、御富投资、华金投资、骊宸投资等。

此次交易，诚益生物从阿斯利康手里拿到的1.85亿美元首付款，无异于“雪中送碳”，为该公司在这资本寒冬中增添了一件“御寒”棉衣。

小结

GLP-1的竞争正逐渐从多肽类药物向小分子药物转移升级。口服小分子GLP-1RA这块“蛋糕”正吸引全球众多药企前赴后继。国际方面，除了礼来、阿斯利康，辉瑞的Danuglipron（PF-06882961）和PF-07081532均已进入临床二期；国内方面，除了诚益生物的ECC5004，还有齐鲁锐格的RGT-075、信立泰的SAL0112片、先为达生物的XW014和硕迪生物的GSBR-1290等。

未来，谁能分走这块蛋糕，拭目以待！